前缐傳來的消息

新冠病毒繼續肆瘧各國，全世界頂尖的醫學中心，都積極投入研究這個新的病毒。雖然目前我們還沒有一個已經證實有效的療法，可以廣泛使用的疫苗也遙不可期，可是一點一點的，醫學界開始注意到一些現象。這些現象的深層意義是什麼？有沒有可能經由對這些現象的探討，而衍生對病毒更多的了解，甚至發現預防和治療病毒的方法？有幾個抗疫前缐來的消息，引起我的注意，在這裏和讀者分享三個。1，丁種維生素（Vitamin D) 缺乏，可能和新冠肺炎的病情有關連；2，血栓性腦中風是新冠肺炎最近發現的併發症之一；3，兩類高血壓的藥（ACEI 及ARB) 是否會影響新冠肺炎病情。

如果讀者對此三個消息有興趣，請繼續看我的說明。

1，丁種維生素（Vitamin D）和新冠肺炎可能的關係：黑人大約佔芝加哥地區人口的百分三十，但是死於新冠肺炎的人，有七成左右是黑人。黑人住院率和死亡率都比其他族裔高的現象，在美國各地都有注意到。當然黑人較多糖尿病、高血壓等慢性疾病，而且他們的經濟、居住環境較差，沒有醫療保險的人較多，醫療服務的質和量都比不過富裕的社區，這些都可能是造成這種現象的原因。不過有人提出另一個可能性，由於黑皮膚擋住了紫外光缐，黑人較多維生素D不足，可能是促成黑人新冠肺炎的病情較重的原因之一。

也有人研究國家的地理位置和新冠肺炎病情輕重的關係。北緯三十五度以南的國家，新冠肺炎的病情往往比以北的國家來得輕。而北緯三五度剛巧是冬天的日照時間，能否使居民產生足夠的維生素D的分界線。有個例外，北歐國家雖陽光較不足，但是也許因為居民廣泛使用維他命補充劑，那裡的新冠肺炎較不嚴重。相反的，義大利和西班牙雖然在北歐國家之南(北緯四十度左右)，那裏的居民維生素D缺乏的人卻相對的多，新冠肺炎也較為嚴重。

念書時，維生素D的功效，主要在維持骨骼健康、影響鈣的吸收和代謝等方面。過去十幾年來，關於維生素D的研究很熱門，不少報告把維生素D和許多身體功能（包括免疫力）以及各種疾病扯上關係。也有一些證據支持丁種維生素有助預防病毒感染，也可抑制細胞素或調解免疫反應。不過這些新的功效，都還有爭議。有關連的事物，並不表示有因果關係。那麼我們是否要趕緊去買維生素D來吃呢？我的建議是先每天矖足夠的太陽（穿泳衣日光浴二十分，可以使皮膚產生一萬五千單位左右的維生素D）。 六十歳以上，不常有户外活動，陽光曬得少的人, 較肥胖的人，不妨每天吃八百到兩千單位的丁種維他命，至少可減少骨折的機會。

2，上禮拜，美國的幾個醫學中心，都報告了新冠肺炎患者中風的病例。這些病人都相當年輕（三十到五十多歲，比一般常見的中風病人平均年紀小十五歲左右）。他們呼吸道的症狀通常不嚴重，但是中風的病情並不輕微，不是血管破裂的腦溢血，是屬於較大血管被血塊堵住的中風。

在一百五十年前，德國病理學家，魯道夫 魏爾紹（Rudolph Virchow)，就已經提出可能造成血栓（塊）形成的三個異常狀態：血流遲滯，血管壁異常，以及血液成分異常（容易凝結）。目前還不能確定這些人中風，是血管壁異常（病毒可以造成血管發炎）或血液容易凝結造成的。

3，兩類高血壓的藥（ACEI，血管緊張素轉化酶抑制劑；ARB，血管緊張素受體阻滯劑）和新冠肺炎病情的關係。由於新冠病毒是經由細胞膜上的ACE2 （血管緊張素轉化酶）受體，才能跑到細胞內。而吃這兩類藥的人，受體數目會增加。所以疫情剛流行時，就有人提出，可能這兩類藥會加重新冠肺炎病情，所以如果有新冠肺炎病人在吃這類藥物，應該停藥。不過也有另一派的人主張，由於其他更複雜的理由，相反的這類藥有助改善病情。不論如何，這兩派的主張都只有理論基礎，而無實際臨床證實。美國兩大心臓學會共同的建議是，在目前沒有實證的情況下，已經在吃的病人不用停，還沒有在吃的病人，避免開始吃這類藥。

過猶不及

新冠病毒肺炎是個奇怪又難以捉摸的病。臨床的表現，因人而有極大的差異。除了年老多病的人外，很多患者症狀不嚴重，甚至完全無症狀（義大利最近報導，無症狀患者佔百分之四十三）。有症狀的人，許多症狀也類似一般的流感。

新冠肺炎開始流行時，大家都聼過，年老而有糖尿病、高血壓等潛在（underlying) 慢性病的新冠肺炎病人，比較容易死亡。這種人，身體各器官的功能本來就有問題，一但感染肺炎，心、肺、腎的負擔增大，很容易惡性循環，而走上不歸路。他們的第二問題是免疫系統弱。沒有辦法很快的壓制並消滅外來的病毒。

但是有一部份人，得肺炎前，身體狀況還好。感染後，開始時的症狀不重，大約發病後一兩個星期（中值八天），突然病況惡化，呼吸開始急促，而且越來越困難，血氧急速下降，不久就呼吸衰竭，需要插管子，使用呼吸器了。一但需要呼吸器，死亡率百分之八十以上。這些人的症狀惡化和呼吸衰竭的原因，既非有關潛在疾病，也不是免疫力不足，讓病毒佔上風，而破壞了肺臓等器官。相反的，是免疫反應太強烈了。一般相信，在這階段，破壞病患的組織，對生命最大的威脅，是免疫系統對抗病毒時，產生了過度強烈的發炎（inflammation）反應（叫細胞素風暴，cytokines storm) ，而不是病毒了。

我們目前無法預知，那些病人會走入細胞素風暴。最近有些研究顕示一些發炎標誌（markers)（特別是D-dimer 二聚體，或interlukin 白細胞介素）在有細胞素風暴病人血中超高的，希望這方面的研究，也許可以找出方法，早期辨識會產生細胞素風暴的病人。

理論上，我們可以經由控制免疫系統及發炎反應，來治療有細胞素風暴的病人，的確現在有許多醫學中心在研究這方面的藥物。但不只是哪一個藥有效重要，什麼人，什麼時候要用這種藥也很重要。當免疫戰士還在和入侵病毒奮戰時，不是扯他們後蹆的時候；但一旦細胞素風暴排山倒海而來的時候，才要抑制免疫系統和發炎反應，照現在的經驗，就往往來不及了。研究中的一些抗發炎、抑制免疫的藥還有一個問題，藥價非常貴。所以還是要尋找其他的治療方法。

另一個途徑，就是找出，過激的免疫系統和發炎反應傷害病人組織的幇兇，就可經由壓制幫兇來降低組織的破壞。美國霍普金斯（Jones Hopkins)的一個團隊注意到，細胞素風暴的病人中，有在吃攝護腺的藥, tamsulosin (商品名Flomax，可阻斷部分腎上腺素作用） 的人，要比不吃的人，得了細胞素風暴後，存活率較高。而细胞素風暴是可以引發腎上腺素等荷爾蒙的釋放，也許阻斷這類荷爾蒙會有幫助。

皮質類固醇（steroid)，常被用來當作有害的免疫和發炎反應的煞車。早期源自中國的報告，類固醇治療新冠肺炎的結果，參差不齊。不過最近有些醫師得到比較好的結果。美國感染科學會的指導方針是，在臨床研究的背景下，如果病人嚴重到有急性呼吸道窘迫（acute respiratory distress），則可以用類固醇。

介紹幾個觀念

隨著社交媒體的流行，我們常會收到各色各樣有關醫療的訊息。不幸的是其中有不少是不負責任，甚至有害的假消息。寫這個部落格的動機，是想介紹些正確的醫療知識給讀者，希望能幫助看這個部落格的朋友，能不為假劣消息所誤。隔行如隔山，有些名詞和觀念，對從事本行的人，是理所當然的常識，但在門外人眼中，也許會有「霧煞煞」之感，甚至容易誤解。以下想談談幾個觀念，個人以為有助於讀者練就火眼金睛，好辨認網上充斥的醫藥假消息。

1，In vivo（生物體內）和 in vitro （生物體外）：生物醫學實驗不外這兩類。後者是把組織從生物體拿出來，在試管或培養皿內做實驗。In vivo則是以整個生物活體為對象的實驗。生物是很復雜的機體，培養皿做出來的結果，往往在生物體上沒有辦法複製。研發新藥時，在試管中有抗癌或促進免疫的化學物質，大部分無法發展成人體的有效藥物。不少推蔫治癌的貼文，所談的都是in vitro的研究，離in vivo的使用還遙不可期。另外，藉此機會，我想提一個負荷量（load)的觀念，在培養皿內抑制或殺死一小群癌細胞，和治好病人體內已大到X光可看到的一塊腫瘤，難度是完全不能相比。

2，Association (關連）和Causation (因果）：甲和乙兩個變數，用統計方法去分析，可以看出兩者之間有沒有顯著的關連。但是有關連並不表示甲和乙之間有因果關係。最可笑的例子是，當你的孩子和後院的樹都在成長時，你可以算出兩者長高的速度有數學上的關連，但是沒有人會把小孩的抽高歸功於樹的成長吧。有研究報告指出耳垂的橫紋，和冠心病有關連，網路上就有人拿這消息做文章，聲明揉耳垂可以化解冠心病。

3，Surrogate end points (替代結果/終點）：要看一個新藥或治療方法的效果，可以由兩類結果來檢試。一類是臨床結果（如死亡，是所謂「硬结果」，病人症狀的改變等「軟結果」；另一類是以可代表疾病輕重的指標（marker) 數據為試驗對象的替代結果。慢性病（相對於急性）的死亡率不是很高，所以要經由臨床試驗，以死亡率為終點，來看新藥對死亡率的影響，比較困難。往往需要許多病人參與的大型試驗，時間也要夠長，費用鉅大。所以以往藥廠送FDA（食品藥物管理局）審核新藥上市時，只要證明新藥對改善重要的替代結果有效，而且試驗時沒有發現顯著的副作用，就可以批准上市。但是在二零零七年，有一報告，對42個研究報告的數據，做綜合分析(meta analysis) 發現一個FDA (1999) 和歐洲（EMA, 2000)都已批准，全世界有七百萬人使用的 Rosiglitazone, （商品名Avandia），有增加心肌梗塞，甚至心管病死亡率的嫌疑。所以後來FDA要批淮新藥上市前，都要藥廠除了代替結果的功效外，還要顯示該藥對心血管死亡率的影響是中性的（也就是不高於沒有吃到有效藥的對照組）。而且在起先為送審新藥而做的臨床試驗，由於參加試驗的病人是經過挑選，而且人數較有限，有些副作用是批准上市後，更多數各色各樣的病人使用後，副作用才露出來。現在FDA常要求藥在上市後，藥廠還要繼續收集資料，做售後監視（Surveillance)。

4, Randomized Control  Trial (RCT，隨機對照試驗）：臨床試驗有各種不同的方法，最能證明一個藥有效的方法，就是除了服用試驗藥的一組人（試驗組）外，還有一組吃沒有藥物的澱粉片的人做比較（對照組）。參與試驗的人是放在試驗組或對照組，是由電腦隨機抽選，這種臨床試驗叫RCT。雙盲（double blind）就是主持研究和被試驗的病人，都不知道病人是在試驗還是對照組。家兄生前是台北和南加稍有名氣的中醫師，他勤學好讀，家中有數千本中醫書藉及期刊。二、三十年前，我看過他收藏的一些中國出版書刊，其中大部分的報告都聲稱，某某藥方治某病的顯著（甚至痊癒）有效率和部分有效率的百分比，加起來都達八、九成。像這種既不是雙盲，也沒有對照組，由作試驗者自已挑病人，自己決定用藥，又是自己裁定有沒有效的報告，在醫藥研究領域價值很小。

歐洲國家為何新冠病毒病人的死亡率那麼高

有讀者要求我談一下，為什麼一些歐洲國家新冠狀病毒病人的死亡率那麼高，而且流行得比一些亞洲國家猛烈？

根據Worldometers.info, 4/9/2020的數據（請看附表1），歐美國家的死亡率*（百分比）如下（從高到低排列）括弧內是百萬人口中病例數：
義大利12.7（2306）；英國11.7（8951）；荷蘭11.0（1270）；比利時10.1（2156）；法國9.6（1730）。相對的，美國3.4（1315），日2.0 （37）韓2.0（203）台1.3（16）就低很多。歐洲國家中，德國2.1（1352）和奧地 2.2（1459）是例外，死亡率也不高。

從這些數據看來，感染病例多的地方，死亡率也高。是否感染率高的病毒的殺傷力也比較高強？我沒有看到過這種報告。我把病例數放在X軸,死亡率放在Y軸, 畫出來的分佈圖是scatter gram, 表示兩者的關聯系數不大。不過死亡率高的國家有一個共同的現象，就是疫情猛爆，病例數遠超過該國所拿得出來的加䕶病房數目。附圖一，顯示義大利普通病房足夠應付病例的增加，但是加䕶病房和呼吸器就不能。德國和奧地利就不一樣，死亡率相對的低，這兩國加䕶病房的數字遠超過病例數。（見圖二）可以說，病例爆增，壓跨了國家重症醫療的能量，是造成義大利、英國、荷蘭、比利時等國家死亡率高的主要原因之一。但是否還有其他因素，比如說這些國家人口老化是否比較嚴重？病人的年紀比較大？得病前的健康狀況就已經較差？或受習俗、醫療制度、防疫政策的影響，病人就醫的時間晚了等等因素，有待研究分析。

歐洲幾個國家疫情的爆發特別嚴重的原因，目前只能揣測。原因出在病毒本身（如歐洲流行的types和亞洲的不同？有沒有可能傳染力和殺傷力有差別？）或者出在人這邊（歐洲人比較喜歡握手、擁抱和親臉頰，人和人之間平日的社會距離較近？）政府防疫政策，及其執行時的效率，可能各國之間有所差異，也可能影響疫情的輕重。這些理論上都有可能，但不知道有沒有人找到證據？

疫情病例數成長曲線，開始時都有一段平緩的部分，到了一個臨界點，就變成指數的急速上升. 我總覺得在歐洲有些國家，這個臨界點來得太快了. 推究其因，我想到一個比喻，疫疾傳播有如滾雪球，從一個大雪球開始滾，總比一個小雪球開始，滾成大雪球所需的時間短多了. 歐洲一些國家是否和義大利一樣，有很多中國人口集中在中資的血汗工廠內做工？此外，歐洲的許多中國新移民和留學生，以及武漢、湖北封城時逃出的人，是否是促成歐洲幾個國家疫情特別兇的原因之一？

最後，想和讀者分享解讀疫情數字前，應有的基本常識：

1，數據是人收集、輸入和計算出來的。各國的數據的品質不一，透明度也有差距，更有偽造數據以為政治服務的國家。常和數據打交道的人，有句話”垃圾進，垃圾出” (Garbage in, garbage out). 我們看數據報吿，要記住這句話。

2，疾病還在流行，病毒和人都會改變。我在寫這篇文章時，表1內的數字都隨時在跳増。所以今天的數據和一個月後的可能會大不相同。

3，我們在每天新聞看到的數字，大多是沒有經過裁定 （adjudicate)的，不像一般醫學報告中的數字那般嚴謹。

附表一: 各國疫情數據

*這裡所列的死亡百分比是表面簡約的(naive) 比例, 直接以死亡數除以得病數, 只用做大致比較。

圖片來源: IHME COVID-19  Projections covid19.healthdata.org 

圖一: 義大利醫療資源和疫情需求

圖二: 德國的醫療資源和疫情需求

新冠病毒的省思

當一個病原體 （pathogens, 包括病毒、細菌等）開始感染人類，就如兩個文化初交接，文化和文化之間會互動、互相影響。這次新冠病毒，顯然已經對人類的言行、生活習慣，甚至人口的組成和遷移，各方面都起了很嚴重的衝擊。那麼人類對這個病毒的質性、傳染和破壞力，是否也會有可以查覺到的影響呢？

COVID-19 新冠狀病毒是二零一九年才發現的新病原體，目前沒有特效藥或疫苗。人類對抗它的武器，只有靠感染病患本身的抵抗力，以及切斷病毒在群體中傳播的防疫措施。疫疾早期時，我們對新病毒的傳染力和傳染模式都不是很清楚，尤其是不知道，這個病毒在無（輕）症狀時會不會傳染。而且患者輕重症百分比以及致死率都沒有足夠數據。這種情況下，訂定防疫政策很難，也容易出差錯。

歐美各國在抗新冠病毒的政策上，多數有失於低估了患病者對社會的醫療資源和能量的需求, 如英國佛系防疫方針，雖僅數日就改弦易轍，因爲模式推算出，在群體免疫達成之前，病毒就會壓跨醫療系統。可惜已經遲了，英國也因此正付出極大的社會代價，今天連首相都移入加䕶病房。也有些政府錯於太遲體會到無/輕症狀感染源的重要性，沒有及時採取適當行動，以致疫情失控。

春天到了，天氣要變暖了。很多人把希望放在較高的氣温可以使疫情緩解。這一點，專家的意見不同。雖然我不是感染科或病毒學的專業，但是我對這個說法有不少疑點。

最常提到支持這個看法的理由是：流感、感冒和其他（包括不同的冠狀病毒）人類呼吸道的病毒感染，多數（不是全部，尤其是在熱帶地區）有季節性。大概在秋冬開始流行，而於春末夏初收尾。我以為人類因季節而異的不同生活模式，也有可能是造成這個現象的原因之一。寒冷時人較常群聚在密閉的室內，而天氣暖和後，戸外活動增加。所以社會距離寒冷時較近而暖和時較遠。此外在春夏之交，與天氣變暖同時發生的是，容易得病的人都已傳染到了，漸漸達到社群免疫。

有個研究，比較一百個中國城鎮的氣温和新冠病毒的R0值（病毒基本再生數，也就是一個染病病人平均可以傳染給多少沒病的人）的關係。氣溫高的城鎮R0值低。不過決定R0值的因素，病毒的活力只是其中之一，人和人接觸頻率也可影響R0值。

從病毒在體外生存和保持活力的研究，的確是發現在高温和高溼度的狀況下，病毒的存活時間縮短，活力也降低。不過新冠病毒主要是經飛沫傳染，接觸傳染並非是主要傳染途徑，所以病毒在環境中生存的久暫和活力，不會是影響病毒傳播的主要因素。

我覺得溼熱天氣對疫情流行的影響，要看天氣變暖時，疫情的流行是在那一個階段。如果一個族群的病毒負荷(virus load)很大時；也就是說病人很多，帶有高數量病毒的人很多，而且很多病人體內的病毒還在積極複製時，溼熱的環境只能影響環境中的病毒，對在病人體內還存在的巨大可怕的reservoir (貯存庫）沒有影響。只有到這個貯存庫變小了；病癒的病癒了，病死的死了。當可以咳出有活力病毒的病人減少到critical mass之下時，溼熱天氣的效應才有用武之地。因此我認為我們不能冀望夏天的來臨，可以救我們脫離新冠病毒的魔爪。高氣溫只能在疫情末期，起堅壁清野之效。

台灣這次防疫戰，到目前成績是世界公認第一，但是還要再努力，把我們正確政策繼續推行下去，畢竟防疫戰是最後的勝利，才是勝利！

防疫是人和病毒之間的賽跑 從個人免疫和群體免疫來看

防疫戰是人和病毒之間的馬拉松。在這場比賽，人總是比病毒慢好幾歩。

SARS-CoV-2 (新冠病毒) 是新的病毒，沒有人對它有免疫力。在有效的藥物和疫苗研發出來以前，人類對抗新冠病毒就只能靠感染到病毒的人自身的抵抗力，和切斷病毒在群體中傳播的防疫措施。

從個人的角度來看。病毒進了人體後，大約要24小時，人體才能啓動免疫機能，充分展現的免疫力則還要等三天。但是病毒進入细胞內，只要八個小時就可以複製，所以在感染到病毒之後，病毒起跑就快了好幾步。

從群體的角度來看，一般而言，要使群體免疫，如有疫苗，最好的方法是打疫苗。但是新冠病毒還沒有疫苗，我們只能談另一個途徑來達成群體免疫。當群體中感染病毒的人越來越多，對病毒有抵抗力的人，也越來越多。有免疫力的人口達到一個程度，病毒在群體內的傳播就會減緩，疫情就能得到控制。可以說社區對這個病毒有了群體免疫（herd immunity）。所以從群體的角度來看，病毒要感染了足夠的人，群體免疫才能減緩病毒的腳步，病毒還是領先人。

那麼一個群體要有多少人有免疫力，才能說對這個病毒有了群體免疫呢？ 用簡單的算術來想，當每個傳染病患者，終其有能力傳播病毒的期間，平均只有機會傳給一個人，這個傳染病就無法一直傳延下去。所以病毒的傳染力越強、傳播越快，則群體中要有更多有抵抗力的人當緩衝，病人把病毒傳出的機會才能壓低，疫情才會開始緩減，才可能達到社群免疫。

我們在社群免疫方面的知識了解來自麻疹。麻疹的傳染力很強，一個麻疹病患平均可以傳給十八個人，所以要等到百分之九十五的人對麻疹有免疫力，該社群才能說有了麻疹的社群免疫。

新冠病毒的傳染力遠比麻疹低，但是比一般流感高。一個染新冠病毒的病患，平均大約可以傳給二到三個人。所以估計社群要有百分之六十的人有了免疫力，這個社群才能達到社群免疫。

擬定防疫政策，除了病毒傳播多快之外，還有一些重要考量，最重要的是: 1, 疫病的流行對醫療資源和能量需求有多少？ 2, 社會因傳染病而在民生經濟各方面要付出的代價有多大？

像水痘（chicken pox) 一樣的傳染病，得病的小孩子症狀大多輕微，重症和死亡率都不高。以前甚至還有家長在家開「水痘派對」，希望孩子在年幼時就對水痘產生免疫，以免長大後才得病情較嚴重的成人水痘。

據說新冠病毒在英國開始流行時，英政府低估了COVID-19對國民及醫療制度的可能衝擊，原先公布的防疫方針是不禁群聚、不停課，對輕症的似疑病患，既不檢測也僅請他們自主居家隔離。這種鬆懈的防疫政策，引起英國國內外的攻擊。英政府顯然是以為新冠病毒和一般流感的破壞力類似，可以任其流行，冀望於流行到一定程度，英國就可以有群體免疫。但是在3月16日，英國倫敦帝國學院和倫敦衛生及熱帶醫學院團隊的一篇報告，使英國首相強生立刻改弦易轍，連續公佈了一連串的更嚴峻的新防疫政策。因為這個報告明顯的指出，如不採用壓制疫情、以求壓平疾病流行曲缐的政策，在達到群體免疫之前，英國的醫療體系就會被COVID-19壓跨，也會有可怕的死亡病例數。英國和其他一些國家，因為原本的防疫政策有失誤，使精靈逃出了潘朵拉盒子, 現在都要付出慘痛的代價。

美國白宮新冠病毒專案小組首席醫療顧問Antony Fauci說：「You don’t make the timeline; the virus makes the time line」。在人和病毒的這場賽跑，不只是病毒跑得比人快，而且是它們在掌控賽程。我們能做到的，就是充分利用以往的經驗和科學知識，嚴密的監督疫情，希望能準確地預測疫情，和台灣一樣的超前佈署，才不但不會被COVID-19壓跨，而且能戰勝它。